一针疫苗快速激活抗癌力！《细胞》杂志：临床试验初显成效

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前言 /               

在对四名成年患者进行的首次人体临床试验中，佛罗里达大学开发的一种 mRNA 癌症疫苗迅速重新编程了免疫系统，以攻击胶质母细胞瘤，这是最具侵袭性和致命性的脑肿瘤。

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“首个”临床1期试验用于治疗胶质母细胞瘤（图片来源：参考资料[1]）

人体研究结果与之前10名患有自然脑肿瘤的宠物狗的治疗结果相似，这些患者的主人同意他们的参与，因为他们没有其他治疗选择，随之反映了临床前小鼠模型的结果。这一突破现在将在针对脑癌的一期儿科临床试验中进行测试。

5月1日，《细胞》杂志报道称，这一发现代表了一种潜在的抗癌新方法，利用mRNA 技术和脂质纳米粒子的迭代来招募免疫系统来对抗众所周知的难治性癌症，类似于COVID-19疫苗，但有两个关键区别：使用患者自身的肿瘤细胞来制造个性化疫苗，以及疫苗内新设计的复杂递送机制。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

“我们不是注射单个颗粒，而是注射颗粒簇，这些颗粒像洋葱一样相互包裹，就像一袋洋葱一样，”资深作者、UF Health 儿科肿瘤学家Elias Sayour博士说。他是新疫苗的先驱，与其他免疫疗法一样，它试图“教育”免疫系统，让他们知道肿瘤是外来的。“我们在癌症方面这样做的原因是这些簇以比单个粒子更深刻的方式警告免疫系统。”

UF普雷斯顿·A·威尔斯小脑肿瘤治疗中心RNA 工程实验室首席研究员 Sayour 表示，最令人印象深刻的发现之一是，通过静脉注射的新输注方法能够快速激发强烈的免疫系统反应以排斥肿瘤。佛罗里达大学健康癌症中心和麦克奈特脑研究所的研究员领导了这个多机构研究小组。

“在不到48小时的时间内，我们可以看到这些肿瘤从我们所说的‘冷’——免疫冷、很少的免疫细胞、非常沉默的免疫反应——转变为‘热’、非常活跃的免疫反应，”他说。“考虑到这种情况发生的速度如此之快，这非常令人惊讶，这告诉我们能够非常迅速地激活免疫系统的早期反应来对抗这些癌症，这对于释放免疫反应的后期影响至关重要。”

胶质母细胞瘤中位生存期约为15个月，目前的护理标准包括手术、放疗和化疗的某些组合。

术后的辅助化疗虽然可以清除体内残留的癌细胞和微小的转移灶，但对生存期的提高仅有约5%的增益，其疗效受到限制。

新论文是七年研究中令人鼓舞的转化结果的结晶，从临床前小鼠模型开始，然后对10只自发患上晚期脑癌且没有其他治疗选择的宠物狗进行临床试验。该试验是在获得宠物主人同意的情况下与佛罗里达大学兽医学院合作进行的。

佛罗里达大学兽医学院兽医神经学家希拉·卡雷拉-贾斯蒂斯 (Sheila Carrera-Justiz)表示，狗为恶性神经胶质瘤提供了一种自然发生的模型，因为它们是唯一一种以一定频率发生自发性脑肿瘤的物种。她说，狗患上神经胶质瘤确诊后普遍都是晚期。

在用个性化 mRNA 疫苗治疗自发患上脑癌的宠物狗后，Sayou的团队将研究推进到美国食品和药物管理局批准的小型临床试验，旨在确保安全性和测试可行性，然后再扩展到更大规模的试验。

在由四名患者组成的队列中，从每位患者手术切除的肿瘤中提取了称为RNA的遗传物质，然后信使RNA（即mRNA）——每个细胞（包括肿瘤细胞）内部的蓝图——被放大并包裹在新设计的基因中。生物相容性脂质纳米粒子的高科技包装，使肿瘤细胞在重新注射到血液中时“看起来”像危险的病毒，并促进免疫系统反应。该疫苗针对每位患者进行了个性化定制，目的是充分利用他们独特的免疫系统。

“以这种方式制造mRNA癌症疫苗在小鼠、自发患癌症的宠物狗和患有脑癌的人类患者中产生相似且强烈的反应的证明是一个非常重要的发现，因为我们常常不知道临床前疫苗的效果如何。

佛罗里达大学临床和转化科学研究所和佛罗里达大学脑肿瘤免疫治疗项目主任、该论文的合著者杜安·米切尔(Duane Mitchell) 博士说：“动物研究将转化为患者的类似反应。”“虽然自新冠病毒大流行以来mRNA 疫苗和疗法无疑是一个热门话题，但这是一种新颖且独特的传递mRNA的方式，可以产生我们在动物和人类身上看到的真正显着且快速的免疫反应。”

虽然在试验中评估疫苗的临床效果还为时过早，但患者要么无病生存时间比预期长，要么生存时间比预期长。

这10只宠物狗模型的中位生存期为139天，而患有这种疾病的狗的中位生存期通常为30至60天。

下一步，在美国食品和药物管理局和CureSearch for Children's Cancer 基金会的支持下，将扩大 I 期临床试验，纳入多达24名成人和儿童患者，以验证研究结果。佛罗里达大学医学院神经外科和儿科系副教授Sayour 表示，一旦确定了最佳安全剂量，预计将有25名儿童参与第二阶段。

对于新的临床试验，Sayour的实验室将与多机构联盟——儿科神经肿瘤学联盟合作，将免疫疗法发送到全国各地的儿童医院。佛罗里达大学健康癌症中心免疫肿瘤学和微生物组研究项目联合负责人 Sayour 表示，他们将通过接收单个患者的肿瘤，在佛罗里达大学制造个性化疫苗并将其送回患者的医疗团队来实现这一目标。

尽管结果令人鼓舞，但作者表示，一个限制是如何最好地利用免疫系统，同时最大限度地减少不良副作用的可能性仍然存在不确定性。

“我希望这可能成为我们治疗患者的新范例，成为我们如何调节免疫系统的新平台技术，”Sayour说。“我对它现在如何与其他免疫疗法产生协同作用并可能解锁这些免疫疗法充满希望。我们在这篇论文中表明，实际上可以与其他类型的免疫疗法产生协同作用，所以也许现在我们可以采用免疫疗法的组合方法。”

参考资料：

[1] Mendez-Gomez et al., RNA aggregates harness the danger response for potent cancer immunotherapy, Cell (2024), https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.04.003

[2] New mRNA cancer vaccine triggers fierce immune response to fight malignant brain tumor. Retrieved Apr. 30, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1042723

作者：摩西

编辑：暖风

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